Total Sintesis Mytomycin

Total Sintesis  Mitomycin

Pada materi sebelumnya, telah dijelaskan tentang total sintesis, dimana salah satu manfaatnya adalah untuk mensintesis senyawa kompleks dari bahan yang sederhana (bahan alam). Nah pada postingan saya kali ini, saya akan membahas tentang total sintesis untuk senyawa mytomycin.

Apa itu mytomycin??

·       Mitomycin is an anti-cancer ("antineoplastic" or "cytotoxic") chemotherapy drug.  This medication is classified as an "antitumor antibiotic."

·       Mitomycin is an antibiotic that has been shown to have action against tumors . It works by blocking growth of the cancer cell.

Jadi, dapat disimpulkan bahwa mytomycin ini adalah suatu molekul organic kompleks yang memiliki sifat antikanker(sititoksik)

Apa kegunaan mytomycin??

1.    Treatment of adenocarcinoma of the stomach or pancreas.

2.   Also used in treatment of anal, bladder, breast, cervical, colorectal, head and neck, and non-small cell lung cancer

Sebagai suatu obat kanker yang digunakan dalam kemoterapi, penting untuk mengetahui meknisme kerja obat tersebut agar bisa dideteksi bagaimana efek sampingnya ketika digunakan, sehingga dapat diputuskan obat apa yang bekerja dengan baik, kapan penggunaannya, seberapa seringkah, bisakah digunakan bersama obat yang lain? Nah tentunya sebelum membahas efek samping dan hal lainnya, perlu diketahui terlebih dahulu  bagaimana sih total sintesis untuk mytoycin ini.Mengingat manfaatnya yang sangat besar dalam dunia kesehatan. Biasanya mytomycin ini diisolasi dari Streptomyces caesipitorus. Mytomycin A diisolasi pada 1956 sedangkan mytomycin C pada 1958.

 

Myytomycin ini merupakan golongan dari Anthracycline yang merupakan antibiotik anti-tumor  yang  mengganggu enzymes involved dalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel. Golongan obat ini juga digunakan secara luas untuk berbagai kanker. Pertimbangan utama ketika memberikan obat ini adalah bahwa golongan obat ini secara permanen dapat merusak jantung jika diberikan dalam dosis tinggi. Untuk alasan tersebut, diperlukan batasan penggunaan dosis bagi seseorang untuk seumur hidup.

Mitomycin ini aktif terhadap bakteri gram positif  dan  gram negatif dan juga menunjukkan aktivitas yang luas terhadap sel tumor. Mitomycin C telah terbukti menjadi lebih kuat dan merupakan agen antitumor banyak diresepkan. molekul-molekul ini mengerahkan aktivitas biologis mereka yang kuat dengan silang untai DNA. Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :

 

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

Berdasarkan mekanisme reaksi diatas,  pada tahap I mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga struktur nya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. Berikut ini adalah reaksi yang terjadi pada tahap I :

Pada tahap II terjadi pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap, seperti dijelaskan pada reaksi berikut :

Selanjutnya pada tahap III, struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor, reaksinya adalah sebagai berikut :

 

Pada tahap IV, DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂  yang diilustrasikan pada gambar berikut ini :

Pada tahap akhir, terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya, reaksinya adalah sebagai berikut :

 

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Berikut ini adalah mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi-nya yang meliputi beberapa tahapan, yaitu :

        a.  Pembentukan senyawa intermediet aromatik

 

Berdasarkan gambar diatas, dapat dijabarkan mekanisme reaksinya, yaitu sebagai berikut :

·                     Tahap I

 

Pada tahap ini, TiCl₄ bertindak sebagai katalis asam (karna mengikat 4 Cl) dan dikloro metoksimetana sebagai reagennya. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana akan tersubstitusi pada posisi orto. Selanjutnya Cl akan lepas karna adanya katalis TiCl₄sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.

·                     Tahap II

Pada tahap ini digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal seperti pada gambar dibawah ini :

 

Karna berikatan dengan suatu radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang terbentuk  menjadi radikal pula, seperti pada gambar berikut ini :

 

Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk senyawa berikut ini :

 

·         Tahap III

 

Pada tahap ini, terjadi 3 step yaitu yang pertama menggunakan reagen NaOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

·                     Tahap IV

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.

·                     Tahap V

 Pada tahap ini, terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena. Setelah terbentuk senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena terjadi beberapa reaksi yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

·                     Tahap VI

·                     Tahap VII

Pada tahap ini, digunakan Zn sebagai reduktor.

·                     Tahap VIII

Pada tahap ini, dimasukkan N-benzilamin (Bn) yang berfungsi sebagai gugus pelindung pada hidroksi.

·                     Tahap IX

Pembentukkan epoksida dari dioksan

·                     Tahap X

Pada tahap ini, cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron sehingga ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan keton.

b.  Pembentukan cincin medium

·                     Tahap I

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi –OMe.

·                     Tahap II

Pada tahap ini, CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

·                     Tahap III

Pada tahap ini, gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan. Hal ini diilustrasikan pada gambar berikut ini :

·                     Tahap IV

Pada tahap selanjutnya adalah dengan mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut,

c.  Siklisasi transannular

Pada tahap ini, terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH dengan 2 jalan, yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO₂ dan jalan yang kedua adalah dengan menggunakan gugus S-Me dan Et₃N seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

Daftar Pustaka :

http://dokumen.tips/documents/sintesis-senyawa-organik.html
http://deviaastuti.blogspot.co.id/2016/04/mitomycin.html

https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

http://chemocare.com/chemotherapy/drug-info/Mitomycin.aspx

https://www.drugs.com/cdi/mitomycin.html