Total Synthesis Natural Product (Synteshis of nakiterpiosin)

TOTAL SYNTHESIS OF NATURAL PRODUCT

Synthesis of Nakiterpiosin

 

Struktur Nakiterpiosin

strategi sintetis kami melibatkan konstruksi konvergen Cincin cyclopentanone sentral dengan reaksi kopling karbonil dan Reaksi siklisasi foto-Nazarov (Bagan 2.2).

 

               Komponen kopling elektrofilik 51 disintesis oleh reaksi Diels-Alder intramolekul  dan  

Komponen kopling nukleofilik 52 oleh reaksi mukaiyama aldol vinylogous . Struktur nakiterpiosin

awalnya ditugaskan sebagai 49 oleh Uemura berdasarkan Percobaan NMR . Bingung dengan 

inkonsistensi stereokimia C-20 Dengan cyclopamine (3) dan veratramine (4), pertama-tama kita mulai 

untuk menyelidiki Stereokimia relatif nakiterpiosin. Studi model kami  menunjukkan potensinya salah 

menetapkan pusat stereogenik C-6, C-20, dan C-25 [32]. Kami berikutnya dianggap  biogenesis atom 

halogen nakiterpiosin untuk merasionalisasi C-6 dan C-20 stereochemistry (Bagan 2.3).

 

               Kami membayangkan bahwa klorin C-21 Atom nakiterpiosin dapat dikenalkan dengan 

klorinasi radikal, dan C-6 Atom bromin dengan bromoisiifikasi (seperti ditunjukkan pada 50) untuk 

menghasilkan retensi Konfigurasi C-20 dan stereokimia anti-Bromohidrin anti C-5,6. Diambil bersama-

sama, Pertimbangan ini membawa kita untuk mengusulkan 1 sebagai struktur nakiterpiosin yang 

benar, Yang kemudian dikonfirmasi melalui sintesis total 49 dan 1.

Sintesis komponen kopling elektrofilik (51) dimulai dengan Asilasi Friedel-Craft dari furan dengan 

anhidrida suksinat (Skema 2.4) .

           Itu Asam yang dihasilkan diubah menjadi amida Weinreb (53). Pengurangan Noyori dengan 

modifikasi Xiao, kemudian digunakan untuk mengatur stereokimia C-6, Affording 54. Sebuah reaksi 

Grignard kemudian memberikan enone (55). Intramolekul berikutnya Reaksi Diels-Alder berjalan 

dengan kontrol stereokimia yang baik ke berikan produk exo secara eksklusif. Kelompok hidroksil C-6

sterik yang padat Kemudian diaktivasi dengan kelompok aril sulfonat yang tidak memiliki elektron 

kekurangan untuk menghasilkan 56. Untuk menghindari reaksi retro-Diels-Alder, 56 dihidroksilasi 

sebelum Pengenalan atom bromin (57). Penghapusan kelompok acetonide diikuti oleh Pembelahan diol

menghasilkan bis-hemiacetal. Pengurangan selektif dari yang kurang Kelompok hemiacetal memberi 

58. Sisa hemiacetal yang tersisa terlindungi, dan Keton diubah menjadi enol triflate, sehingga

 menyimpulkan sintesis dari Komponen kopling elektrofilik 51.

Sintesis komponen kopling nukleofilik dimulai dengan Pengurangan asam 3-bromo-2  

methylbenzenecarboxylic, dan diikuti dengan Horner- Reaksi Wadsworth-Emmons dari aldehida

yang sesuai, dan pengurangan 1,2 dari enoate yang dihasilkan untuk mampu 59 (Skema 2.5).

                                                                                                                                  

           Sebuah epoxidation Sharpless adalah saat itu digunakan untuk mengatur stereokimia C-20, 

memberi epoksida 60 dengan 92% ee. Setelah Perlindungan kelompok hidroksil, penataan ulang tipe 

pinasol menggunakan Yamamoto Katalis   diikuti oleh reaksi vinylogousMukaiyama aldol yang 

diberikan 61 tanpa Erosi yang signifikan dari kemurnian enansiomer.

               Dengan kerangka karbon rantai samping yang lengkap, kami selanjutnya mencari untuk 

mengatur konfigurasi anti-anti-trans. Sterokimia C-25 bisa dibuat dengan hidrogenasi yang diarahkan  

 atau pengurangan konjugasi. Stereokimia C-22 terbalik dengan pengurangan keton C-22 untuk 

memenuhi kebutuhan konfigurasi anti-anti-trans Perlindungan kelompok hidroksil selanjutnya 

memberi 62. Untuk mengenalkan kelompok permata-diklorometil, kami secara selektif deprotected

 utama alkohol, dioksidasi menjadi aldehid, dan diklorinasi dengan Cl2 / P (OPh) 3 . Bromida 63 

kemudian diberi stannylated untuk menyediakan komponen kopling nukleofilik 52.

 Untuk melengkapi sintesis nakiterpiosin (1), pertama-tama kita deprotected 52 dan kemudian  

ditambah ke 51 di bawah kondisi karbonil yang telah dijelaskan sebelumnya (Skema 2.6).

               Fotolisis dari 64 mudah memberikan produk perumusan yang diinginkan. selanjutnya 

deproteksi dari hemiacetal menyimpulkan sintesis dari 1. Kita juga berhasil menggunakan pendekatan 

konvergen ini untuk mensintesis nakiterpiosinon (2) dan 6,20,25-epi-nakiterpiosin (49).

The Chen Synthesis of (-)-Nakiterpiosin

(-) - Nakiterpiosin (3), diisolasi dari spons encer yang tipis Terpios hoshinota, memiliki IC50 melawan sel P388 leukemia murine 10 ng / mL. Chuo Chen dari UT Southwestern Medical Center mengembangkan rute sintetis praktis ke 3 berdasarkan kopling konvergen 1 dan 2. (Chen et al., 1997, 132, 371. DOI: 10.1021 / ja908626k)

Persiapan 1 didasarkan pada siklisasi intramolekul [4 + 2] dari furan 9, disiapkan oleh asilasi Friedel-

Crafts dari furan (4) dengan anhidrida maleat (5). Konfigurasi absolut alkohol sekunder ditentukan 

oleh reduksi Noyori, dengan menggunakan natrium formate sebagai sumber hidrida.


 

Siklisasi 9 sampai 10 dilanjutkan dengan diastereokontrol tinggi, mungkin dengan cara transisi 

transisi chelated. Seperti yang diharapkan, siklisasi silil eter dari 9 menghasilkan diasteromeromer

 pelengkap. Karena siklisasi 9 mudah reversibel, cepat dibawa ke bromida 11. Pembelahan oksidatif 

diol diikuti dengan pengurangan dan perlindungan selektif kemudian menyelesaikan sintesis 1.      

         Persiapan 2 dimulai dengan asam bromo komersial 12. Epoksida enansiomer yang diperkaya 

enansiomer dibangun dengan cara biasa, dengan homologasi aldehid ke alkohol allylic diikuti oleh 

epoxidation Sharpless. Pada paparan katalis Yamamoto, 13 diatur ulang dengan mulus ke aldehida 14.

Kondensasi 14 dengan 15 kemudian memberi 16, dengan sedikit erosi kelebihan enantiomerik selama 

dua tahap.    

 

Sayangnya, 16 adalah diastereomer yang salah, jadi harus terbalik. Dengan aldehida 17 di tangan, 

konversi ke diklorida diikuti oleh pertukaran kelompok fungsional menyelesaikan pembangunan 2.

Kopling karbonil dari 1 dan 2 menyebabkan enone 18. Siklik kimia Nazarov siklikisasi 18 dilanjutkan dengan diastereokontrol tinggi yang diharapkan, untuk memberi, setelah epimerisasi, produk trans-anti trans yang diinginkan. Deproteksi kemudian menyelesaikan sintesis (-) - Nakiterpiosin (3). Perlu dicatat bahwa fungsi A-ring penuh dari 3 kompatibel dengan kondisi siklisasi fotokimia.

 

Pekerjaan Chen terhadap sintesis total (-) - nakiterpoisin (3) menyebabkan koreksi konfigurasi relatif dari substituen diklorometil dan dari bromida sekunder. Ketersediaan 3 oleh sintesis total sangat menarik, karena telah terbukti mengganggu jalur pensinyalan Hedgehog. Ada potensi, berdasarkan aktivitas ini, turunan dari 3 mungkin berguna sebagai tambahan dalam kemoterapi kanker.

Daftar Pustaka

Bearbeitet von and  Jie Jack Li, E.J. 2013. Total Synthesis of Natural Product.   ISBN 978 3 642 34064 2

D.F.Taber, Org.Chem.Highlights 2010,December6.
URL: http://www.organic-chemistry.org/Highlights/2010/06December.shtm University of Delaware