Total Synthesis of Reserpine (Enantioselective Total Synthesis of (+)-Reserpine)

           

Enantioselective Total Synthesis of (+)-Reserpine

 Berfungsi sebagai agen pengobatan antipsikotik dan antihipertensif.

               Reserpin (1) telah mewakili target ikonik untuk organik sintesis sejak diisolasi enam dekade yang lalu struktur pentasiklik kompleks stereokimia ini alkaloid indole terus berfungsi sebagai forum untuk mengeksplorasi batas sintesis stereoselektif dan telah terinspirasi beberapa karya terpenting dalam sejarah lapangan. terlepas dari lingkup upaya ini, masing-masing berhasil pendekatan terhadap molekul ini bergantung pada fundamental yang samastrategi, yaitu generasi akhir tahap c-ring dan stereocenter C3 yang tertanam dari 2,3-secoderivatif (2, skema 1)

               Pendekatan ini umumnya dipersulit oleh preferensial pembentukan pusat C3 dengan 

yang tidak diinginkan, termodinamika stereokimia relatif disukai.4 keterbatasan ini diatasi 

dengan cara yang terkenal dan elegan the stork synthesis, dimana konfigurasi C3 yang diingin

kan dipasang melalui siklisasi yang dikontrol secara kinetis amino-nitril 2,3-seco-derivatif.  

Peneliti mengembangkan sebuah pendekatan alternatif terhadap kerangka reserpin yang berfokus 

pada penargetan kontrol secara khusus terhadap pusat stereogenik C3 melalui reaksi stereoselektif 

formal aza-dielsalder (FADA) antara dua fragmen dengan ukuran yang sebanding 

(3 dan 4, skema 2) .  

Meskipun tinggi tingkat stereokontrol yang disebabkan substrat dianggap tidak mungkin terjadi

 dalam reaksi kopling semacam itu, peneliti terdorong  oleh prospek untuk memperkenalkan

stereocenter kunci C3 secara selektif melalui penggunaan reaksi FADA formal yang dikontrol 

katalis kiral yang baru-baru ini ditemukan di laboratorium kami. di sini, kami  menggambarkan 

keberhasilan penerapan metodologi FADA asimetris ke sintesis total  enantioselektif katalitik dari 

(+) - reserpin.

Upaya sintetis terhadap komponen enone yang diperlukan 4 dimulai dengan kinetik alkohol 

yang  sangat selektif resolusi rasemat terminal epoksida 5. secara diferensial triol 4-karbon 

yang dilindungi diperoleh pada 96% ee melalui penggunaan katalis salen kobalt oligomer 8, 9 

mempekerjakan benzil alkohol sebagai nukleofil (skema 3).

               Prosedur ini terbukti lebih efisien dan dapat diandalkan di tangan kita daripada rute 

yang berasal dari asam malat,  terutama pada saat diaplikasikan pada skala multigram. 

penjelasan tentang perlindungan alkohol 6 sampai aldehida 7 dicapai dalam tiga langkah  

urutan terdiri dari metilasi alkohol sekunder, hidrogenolisis selanjutnya dari benzil eter, dan  

oksidasi swern dari alkohol primer yang dihasilkan. itu -metoksi aldehid 7 kemudian bertugas 

mengarahkan chelation-controlled stereoselektif allylation, dengan demikian memasang pusat 

stereogenik C18 yang berdekatan dan menyediakannya vinil bromida 9 sebagai satu 

diastereomer tunggal.11 akhirnya, elaborasi untuk enone 4 dilakukan melalui perlindungan  

alkohol C18, diikuti oleh pertukaran litiumhalogen dan selanjutnya ditambahkan ke 

n-methoxy-n-methylacetamide. 

Kopling kunci enone 4 dan 6-methoxytryptaminederived  dihydro-β-carboline 37 untuk 

menghasilkan keton ketracyclic 11 kemudian diperiksa berdasarkan serangkaian kondisi 

 (skema 4).

  
Memiliki akses yang efisien dalam kerangka pentacyclic reserpin dengan cara reaksi 

FADA yang dikatalisis thiourea dan siklisasi aldol berikutnya, kunci yang tersisa tantangan 

melibatkan pengurangan alkohol C15 yang terhambat dari 17 dengan pengenalan cis-fusi 

yang diinginkan di D- dan E-ring junction. sementara mencoba untuk mendapatkan yang 

diinginkan produk reduksi secara langsung melalui deoksigenasi radikal tidak berhasil, strategi

eliminasi / pengurangan terbukti sukses penghilangan secara esensial terhadap , β-tak jenuh  

ester 18 diinduksi melalui trifluoroasetilasi alkohol 17 dan eliminasi selanjutnya dengan DBU. 

setelah luas evaluasi katalitik homogen dan heterogen sistem di bawah berbagai kondisi, iridium

kationik kompleks 20, dengan pengaruh barf yang tidak terkoordinasi, diidentifikasi secara 

unik efektif dalam pengurangan dari enoate 18 15 sebagai tambahan, hidrogenasi berlanjut 

dengan tingkat selektivitas wajah yang signifikan (6: 1 dr), akhirnya memberikan ester jenuh

yang diinginkan 19 dalam 44% terisolasi hasil (81% berdasarkan perolehan olefin 18). 

stereokimia itu penugasan senyawa 19 dikonfirmasi dengan sinar-x analisis kristalografi.

               E-ring. dengan demikian, perlakuan 19 secara berurutan dengan TfOH dan amalgam 

sodiummercury menghasilkan pembelahan kelompok eter PMB dan tosyl. alkohol sekunder C18 

yang dihasilkan diesterifikasi dengan menggunakan kondisi yang dilaporkan sebelumnya 

untuk mengantarkan reserpin ((+) - 1).

                    Sintesis resenpin enansioselektif reserpin adalah dicapai dalam 19 langkah

 dalam urutan linier terpanjang dari rasemat epoksida 5. pendekatan konvergen bergantung  

pada katalis kiral untuk menyediakan akses ke komponen kopling 4 dan untuk mengatasi 

instalasi historis bermasalah  dari pusat stereogenik c3. penerapan lebih lanjut 

aminothiourea-dikatalisis formal  aza-dielsalder reaksi dalam sintesis alkaloid kompleks alami 

dan asal sintetis sudah diantisipasi.

Daftar Pustaka 

Naomi S. Rajapaksa, Meredeth A. McGowan, Matthew Rienzo, and Eric N. Jacobsen. 2013. 

 Enantioselective Total Synthesis of (+)-Reserpine. ORGANIC LETTERS XXXX Vol. XX, No.

 XX 000–000.      

http://www.synarchive.com/syn/21